2022年3月21日讯---在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学、贝勒医学院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心和宾夕法尼亚大学的研究人员指出抗疟疾药物羟氯喹（hydroxychloroquine）抑制了驱动头颈癌对化疗药物顺铂产生抗药性的途径，并在动物模型中恢复了顺铂的肿瘤杀伤作用。这一发现为一项组合使用顺铂和羟氯喹治疗化疗抗药性头颈癌的临床试验铺平了道路。相关研究结果于2022年3月16日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Lysosomal inhibition sensitizes TMEM16A-expressing cancer cells to chemotherapy”。

论文共同通讯作者、匹兹堡大学医学院耳鼻喉科教授Umamaheswar Duvvuri博士说，“在治疗头颈癌患者时，我经常看到化疗失败。顺铂是一种非常重要的化疗药物，但肿瘤对顺铂的抗药性是一个巨大的问题。我的实验室对了解抗药性的机制感兴趣，以便我们能找到更好的方法来治疗这些患者。”

以前的研究已表明一种叫做TMEM16A的蛋白与患者肿瘤中的顺铂抗药性有关。这种蛋白的过度表达，在大约30%的头颈癌中出现，也与生存率下降有关。

TMEM16A属于一组称为离子通道的蛋白。这些蛋白横跨细胞外膜，为氯离子提供通道，而氯离子调节肌肉和神经的激活以及盐分和水的运输。由于氯离子运输受损通常与神经系统和肾脏疾病有关，如癫痫、囊性纤维化和肾结石，Duvvuri对TMEM16A和癌症之间的联系感到吃惊。他说，“为何一种离子通道在癌症中上调表达，这一直是个谜。这项研究为解决这一难题提供了重要线索。”

TMEM16A表达调节溶酶体相关标志物。图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2100670119。

这项新的研究表明，TMEM16A促进顺铂在一种称为溶酶体的细胞区室中排出。在健康的细胞中，溶酶体就像一种回收和废物处理系统，分解分子以便重新利用，并排出细胞碎片。

根据论文第一作者、匹兹堡大学博士后Avani Vyas的说法，在过度表达TMEM16A的肿瘤中，这种蛋白驱动一种新的信号通路，促进溶酶体的产生，而溶酶体会封存并将顺铂排出细胞。

论文共同通讯作者、匹兹堡大学生物科学副教授Kirill Kiselyov博士补充说，“我们发现癌细胞有一种主动的机制来抛弃化疗药物。在从根本上剖析这一过程并确定TMEM16A是一个关键节点后，下一步是测试用羟氯喹破坏这一过程是否会有转化潜力。”

羟氯喹是一种抑制溶酶体功能的抗疟疾药物。为了评估它治疗顺铂抗性癌症的潜力，这些作者首先将人类癌细胞植入受精鸡卵的胚胎周围膜上。他们发现，同时用羟氯喹和顺铂处理的受精鸡卵比单独用顺铂处理的受精鸡卵具有更大的肿瘤细胞死亡。同样地，在携带来自顺铂抗性人类癌细胞的肿瘤的小鼠中，羟氯喹和顺铂的组合使用比单独使用其中的一种化合物更能减缓肿瘤的生长。

Duvvuri解释说，“这些实验表明，羟氯喹与顺铂有协同作用。这与患者意义重大，因为重新利用羟氯喹---这是一种现有的药物---将使我们能够比用一种新的化合物更快地把这些发现转化为临床实践。”

这些作者如今正在设计一项II期临床试验：组合使用羟氯喹和顺铂治疗头颈癌患者。

参考资料：

Avani Vyas et al. Lysosomal inhibition sensitizes TMEM16A-expressing cancer cells to chemotherapy. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2100670119.

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